Efectos del Cannabidiol en la Ansiedad
Revista Brazilian Journal of Psychiatry (Braz J Psychiatry)
Nombre del estudio El cannabidiol presenta una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida en una prueba de discurso público simulado.
Autores Ila M. Linares, Antonio W. Zuardi, Luis C. Pereira, Regina H. Queiroz, Raphael Mechoulam, Francisco S. Guimarães, José A. Crippa
Efectos del Cannabidiol en la Ansiedad Durante un Discurso Público Simulado
Publicado el: [18 Julio, 2024] |
Autor: [David Fayos]
Abstract
Objetivo:
El cannabidiol (CBD), uno de los compuestos no psicotomiméticos del Cannabis sativa, tiene efectos ansiolíticos en animales, con curvas de dosis-respuesta en forma de U invertida. Este estudio comparó los efectos agudos de diferentes dosis de CBD y placebo en voluntarios sanos durante una prueba de habla pública simulada (SPST).
Método:
57 sujetos masculinos recibieron CBD oral en dosis de 150 mg, 300 mg, 600 mg o placebo. Se midieron la presión arterial y la frecuencia cardíaca en seis puntos.
Resultados:
Solo la dosis de 300 mg redujo significativamente la ansiedad en comparación con el placebo.
Conclusión:
Los resultados confirman las propiedades ansiolíticas del CBD, con curvas de dosis-respuesta en forma de U invertida, coherentes con estudios en animales.
Palabras clave: Ansiedad, cannabis, cannabidiol, CBD, discurso público simulado.
Introducción
Históricamente, Cannabis sativa ha sido utilizada con fines médicos en muchas culturas. La planta contiene más de 80 cannabinoides, de los cuales dos han sido los más estudiados: el tetrahidrocannabinol (THC), responsable de los principales efectos psicoactivos del cannabis, y el cannabidiol (CBD), que puede representar hasta el 40% de la planta.¹,²
El CBD ha demostrado ser un compuesto seguro con un perfil de efectos adversos favorable.³ Diversos estudios han mostrado que este cannabinoide tiene una amplia gama de propiedades terapéuticas, como efectos antipsicóticos,⁴ reguladores del sueño,⁵ antidepresivos y estabilizadores del estado de ánimo,⁶ antiepilépticos,⁷ antiinflamatorios,⁸ y analgésicos,⁹ además de mejorar los síntomas de Parkinson.¹⁰ La reducción de la ansiedad ha sido uno de los efectos más consistentemente observados tanto en modelos animales como en estudios en humanos.¹¹-¹³
En modelos animales, se han observado efectos ansiolíticos en pruebas como el test de conflicto de Vogel,¹⁴ el condicionamiento de miedo contextual,¹⁵ y el laberinto elevado en cruz (EPM).¹⁶ Utilizando el EPM, Guimarães et al. observaron que el CBD aumenta la exploración de los brazos abiertos (un efecto ansiolítico) a dosis de 2.5 a 10 mg/kg.¹² Sin embargo, dosis más altas no fueron efectivas. También se han descrito curvas de dosis-respuesta en forma de U invertida en ratones¹⁷ y en ratas tras inyección directa de CBD en la materia gris periacueductal.¹⁸ Este patrón de curva de dosis-respuesta también se observó en otros modelos animales, como en pruebas de ansiedad en peces cebra adultos¹⁹ y en pruebas de nado forzado.⁶ A pesar de estos datos, existen resultados contradictorios: Silveira Filho & Tufik¹⁹ no encontraron efectos significativos con dosis altas de CBD (100 mg/kg) en ratas sometidas a la prueba de conflicto de Geller-Seifter. Otro estudio registró efectos ansiógenos con la administración crónica de CBD en ratas (10 mg/kg) sometidas a dos pruebas conductuales: actividad locomotora y respuesta emocional condicionada.²⁰
La presencia de propiedades ansiolíticas ha sido respaldada por algunos estudios en humanos. El primer estudio se realizó en 1982 y concluyó que la administración oral de CBD (1 mg/kg) en voluntarios sanos atenúa el efecto ansiógeno del THC (0.5 mg/kg).²¹ En la década de 1990, otro ensayo comparó los efectos de ipsapirona (5 mg) y CBD (300 mg) con los de diazepam (10 mg) y placebo en voluntarios sanos durante una prueba de discurso público simulado (SPST), una tarea que induce ansiedad. Los resultados indicaron que el CBD reduce la ansiedad inducida por el discurso en comparación con el placebo.¹³ Sin embargo, para el CBD a 600 mg, Bhattycharyya et al.²² solo encontraron efectos a nivel de tendencia en la ansiedad medida por el Inventario de Ansiedad Rasgo-Estado y ningún efecto en una tarea de caras de miedo.
En un ensayo reciente con SPST, nuestro grupo encontró que la premedicación con CBD (600 mg) redujo significativamente la ansiedad, el deterioro cognitivo y el malestar durante los discursos en pacientes con trastorno de ansiedad social generalizado, y disminuyó significativamente la alerta en el período de anticipación antes del discurso.²³ Corroborando estos hallazgos, estudios con técnicas de neuroimagen funcional mostraron que las propiedades ansiolíticas del CBD están asociadas con la modulación de diferentes áreas límbicas y paralímbicas tanto en voluntarios sanos²⁴ como en pacientes con trastorno de ansiedad social.²⁵
En conjunto, los resultados obtenidos tras la administración de una sola dosis de CBD indican que este cannabinoide podría tener un efecto ansiolítico en humanos, aunque ningún estudio ha investigado si dosis crecientes de esta sustancia también provocarían curvas de dosis-respuesta en forma de U invertida en humanos. Esta falta de datos es de particular importancia para determinar el rango terapéutico efectivo del CBD para tratar la ansiedad y otras condiciones clínicas. Por lo tanto, el presente estudio tuvo como objetivo comparar los efectos agudos de tres dosis diferentes de CBD frente a placebo en voluntarios sanos durante un SPST.
Métodos
Sujetos:
Un total de 57 hombres sanos recibieron diferentes dosis de CBD (150 mg, 300 mg, 600 mg) o placebo en un diseño aleatorizado y doble ciego. Solo se incluyeron hombres para reducir posibles variaciones relacionadas con el género. Los grupos se emparejaron según edad, años de educación y estado socioeconómico. Ninguno de los participantes tenía trastornos psiquiátricos, según la versión en portugués²⁶ de la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-IV, versión clínica (SCID-CV).²⁷ No se incluyeron individuos con antecedentes de traumatismo craneal, enfermedades neurológicas o enfermedades médicas importantes (evaluadas con un cuestionario médico semi-estandarizado y examen físico). Todos los participantes eran no fumadores y no habían tomado ningún medicamento durante al menos tres meses antes del estudio. Ninguno de los sujetos había usado marihuana más de cinco veces en su vida (sin uso en el último año) y ninguno había consumido otras drogas ilegales. Todos los participantes dieron su consentimiento por escrito para participar después de haber sido completamente informados sobre los procedimientos de investigación, que fueron aprobados por el comité de ética local (proceso n.º 0290/2012).
Procedimiento Experimental de Ansiedad:
La prueba de discurso público simulado (SPST) se realizó siguiendo los procedimientos descritos por McNair et al.²⁸, con pequeñas modificaciones introducidas por Guimarães et al.²⁹ y Bergamaschi et al.²³ (Tabla 1). En resumen, tras la llegada al Laboratorio de Psicofarmacología del hospital universitario de la Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, se leyó la primera parte del formulario de consentimiento y, tras un período de adaptación de 15 minutos, se tomaron las mediciones iniciales (B), seguidas por la administración de una dosis única de CBD oral (150 mg, n=15; 300 mg, n=15; 600 mg, n=12) o placebo (n=15) en un procedimiento doble ciego. El CBD o placebo se administró una hora y treinta minutos antes de la prueba.
| Tiempo | Frase | Proceso |
|---|---|---|
| 0 | Drug/placebo administration | VAMS, HR, BP, CBD (150 mg, 300 mg, or 600 mg) or placebo |
| 90 | Pre-stress (PS) | VAMS, HR, BP |
| + 0:10 | Video instructions | The participant prepared a speech about public transportation and completed the 2nd part of the consent form |
| + 0:12 | Speech preparation | |
| + 0:14 | Anticipatory anxiety (A) | VAMS, HR, BP |
| + 0:25 | Beginning of speech | The participant gave his speech in front of a camera while viewing his image on TV |
| + 0:27 | Performance anxiety (S) | VAMS, HR, BP |
| + 0:33 | Speech continues | |
| + 0:35 | End of speech (F1) | VAMS, HR, BP |
| + 1:05 | Post-stress (F2) | VAMS, HR, BP |
| BP = blood pressure; CBD = cannabidiol; HR = heart rate; VAMS = Visual Analogue Mood Scale. | ||
Mediciones Pretest (P)
Las mediciones pretest se realizaron 90 minutos después de tomar el fármaco o placebo. Luego, los participantes recibieron instrucciones en video para la prueba y se les indicó que tenían dos minutos para preparar un discurso de cuatro minutos sobre “el sistema de transporte público de su ciudad”, el cual sería grabado y posteriormente analizado por psicólogos capacitados. Justo antes del discurso, se tomaron mediciones de la ansiedad anticipatoria (A). Los participantes comenzaron el discurso frente a la cámara mientras veían su imagen en la TV. El discurso fue interrumpido a la mitad y se tomaron nuevamente mediciones de la Escala Visual Analógica de Estado de Ánimo (VAMS) y de la presión arterial (S). Los últimos dos minutos del discurso se grabaron y se realizaron mediciones inmediatamente después del final del discurso y 30 minutos más tarde (F1 y F2, respectivamente).
CBD
El CBD (150 mg, 300 mg o 600 mg) en forma de polvo (99.9% de pureza, proporcionado gentilmente por STI-Pharm, Brentwood, Reino Unido) fue disuelto en aceite de maíz.³,⁵ La misma cantidad de aceite de maíz se utilizó como placebo, y tanto el fármaco como el placebo se encapsularon en cápsulas de gelatina idénticas. Estas dosis fueron seleccionadas en base a evidencia previa que mostró efectos ansiolíticos agudos en sujetos sanos que recibieron dosis entre 300 y 600 mg de CBD.²⁴ El intervalo de administración se eligió según datos que indican que el pico plasmático de una dosis oral de CBD ocurre entre 1-2 horas después de la ingesta.¹¹,²⁴,²⁵,³⁰,³¹
Mediciones Psicológicas
Se utilizó la versión en portugués³² de la Escala de Estado de Ánimo Analógica Visual (VAMS)³³ para evaluar el nivel de ansiedad y otros estados subjetivos durante la prueba. Es un instrumento autoadministrado donde los sujetos marcan un punto en una línea recta de 100 mm entre dos palabras que describen estados de ánimo opuestos (por ejemplo, calmado-excitado). La VAMS contiene 16 ítems agrupados en cuatro factores para el análisis factorial:
- Ansiedad: calmado-excitado, relajado-tenso, tranquilo-preocupado.
- Sedación: alerta-adormecido, atento-soñador.
- Deterioro cognitivo: agudo-lento, competente-incompetente, energético-letárgico, mente clara-confusa, gregario-retirado, bien coordinado-torpe, fuerte-débil.
- Malestar: interesado-aburrido, feliz-triste, contento-descontento, amigable-antagónico.²³,³⁴
Mediciones Fisiológicas
La presión arterial sistólica y diastólica se midió con un esfigmomanómetro de mercurio (Becton Dickinson, Brasil).
Análisis de Datos
Los datos clínicos y demográficos se analizaron utilizando la prueba t de Student para datos continuos.
Las puntuaciones de la VAMS y las mediciones de la presión arterial se transformaron calculando la diferencia entre cada fase del procedimiento y la medida pretest de cada participante (puntuaciones delta). Estas puntuaciones se analizaron mediante un análisis de varianza (ANOVA) de medidas repetidas con los factores de grupo, fase e interacción grupo-fase. Cuando no se alcanzó la esfericidad, se corrigieron los grados de libertad usando el epsilon de Huynh-Feldt. Cuando hubo una interacción significativa entre fase y grupo, se realizaron comparaciones entre los grupos en cada fase usando ANOVA de un factor, seguido de comparaciones múltiples con la prueba de Bonferroni.
Todos los análisis se realizaron con SPSS versión 20.0 y se consideró un nivel de significación estadística de p < 0.05.
Resultados
Las características demográficas de los participantes del estudio se presentan en la Tabla 2. No se observaron diferencias significativas entre los cuatro grupos en cuanto a estas características.
| Variable | Placebo | CBD 150 mg | CBD 300 mg | CBD 600 mg | Valor p |
|---|---|---|---|---|---|
| Tamaño del grupo (n) | 15 | 15 | 15 | 12 | - |
| Edad | 24.5 (4.04) | 24.2 (3.08) | 24.6 (2.93) | 22.6 (3.4) | 0.95 |
| IMC | 26.4 (2.4) | 25.4 (4.6) | 26.26 (4.1) | 25.3 (3.7) | 0.70 |
| Nivel socioeconómico, mediana (rango)* | 2.5 (1.0-4.0) | 2.7 (1.0-3.0) | 2.8 (1.0-3.0) | 2.6 (1.0-3.0) | 0.87 |
| Años de educación | 14.3 (3.1) | 15.2 (2.9) | 14.8 (3.7) | 15.3 (3.8) | 0.83 |
| IMC = índice de masa corporal; CBD = cannabidiol; SD = desviación estándar. *El nivel socioeconómico se evaluó según los Criterios de Clasificación Socioeconómica Brasileños. | |||||
Escala de Estado de Ánimo Analógica Visual (VAMS): ansiedad
La Figura 1 muestra las variaciones en el factor de ansiedad de la VAMS para los grupos que recibieron placebo y diferentes dosis de CBD durante la prueba de discurso público simulado (SPST). El ANOVA de medidas repetidas mostró efectos significativos de la fase (F2.48; 131.6 = 13.36; p < 0.001) y del grupo (F3;53 = 2.714; p = 0.05), pero no hubo interacción significativa entre grupo y fase (F7.45; 131.6 = 1.72; p = 0.1). Las comparaciones post hoc indicaron menores niveles de ansiedad en el grupo de 300 mg de CBD en la fase S en comparación con el placebo (p = 0.042).
Figura 1
Puntuaciones del factor de ansiedad de la Escala de Estado de Ánimo Analógica Visual (VAMS) en cada fase de la prueba de discurso público simulado (SPST) para los grupos tratados con cannabidiol (CBD) a dosis de 150, 300 y 600 mg, o placebo (los puntos en la curva representan las puntuaciones medias y las líneas verticales representan los errores estándar). Los niveles de ansiedad fueron más bajos en el grupo tratado con 300 mg de CBD en comparación con el grupo placebo durante la fase del discurso (p = 0.042). PT = pretest; A = ansiedad anticipatoria; S = discurso; F1 = post-test 1; F2 = post-test 2.
No se encontraron efectos significativos de fase, grupo o interacción grupo-fase para los factores de la VAMS: sedación, deterioro cognitivo o malestar. Ni la tarea ni el fármaco afectaron ninguna otra dimensión de la VAMS.
Medidas fisiológicas: Presión arterial (PA)
En cuanto a la presión arterial sistólica, se encontró un efecto significativo de la fase (F3.9; 211.314; 212 = 6.7; p < 0.05), pero no del grupo (F3; 53 = 0.7; p > 0.05) ni de la interacción grupo-fase (F12; 211 = 0.99; p > 0.05). El ANOVA de medidas repetidas mostró efectos significativos de la fase (F4; 212 = 2.8; p = 0.027) para la presión arterial diastólica, pero no se observaron efectos del grupo (F3; 53 = 0.67; p > 0.05) ni de la interacción grupo-fase (F12; 212 = 0.46; p > 0.05).
Discusión
Confirmando varios estudios preclínicos y clínicos, nuestros resultados indican que dosis agudas de CBD pueden reducir la ansiedad. Este efecto ha sido demostrado en estudios que utilizan la prueba de discurso público simulado (SPST) para inducir ansiedad en sujetos sanos¹³ y en pacientes con ansiedad social.²³ En este último estudio, el tratamiento con 600 mg de CBD se asoció con reducciones significativas en la ansiedad, el deterioro cognitivo y el malestar durante el discurso, así como con menor activación durante la fase anticipatoria.²³
Investigaciones clínicas previas sobre las propiedades ansiolíticas del CBD se han basado en dosis únicas. En el presente estudio, probamos dosis crecientes de esta sustancia en un SPST. Los resultados de la VAMS mostraron que el CBD a 150, 300 y 600 mg produjo una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida. Es decir, las dosis más bajas o más altas de CBD tuvieron poco o ningún efecto sobre la ansiedad inducida por el SPST, y solo se logró una respuesta significativa con una dosis intermedia. Este patrón de dosis-respuesta es consistente con la evidencia de estudios en animales con CBD.¹²,¹⁶,¹⁸ y con hallazgos recientes en un grupo de sujetos que realizaron una prueba de discurso público en condiciones reales.³⁴
Los mecanismos moleculares y neuronales involucrados en los efectos ansiolíticos del CBD aún no se comprenden completamente. Un tema complejo es la curva de dosis-respuesta en forma de campana que el CBD produce en distintos sistemas biológicos. El CBD tiene varios objetivos farmacológicos (para una revisión, ver Campos et al.³⁶), entre los cuales se encuentra la activación de los receptores TRPV1 a dosis más altas. Estos receptores aumentan la liberación de glutamato, lo cual podría oponerse a los efectos ansiolíticos/antidepresivos mediados por 5HT1A o CB1.³⁶,³⁷ Campos et al.³⁷ demostraron que la premedicación con el antagonista del receptor TRPV1, capsazepina, convirtió la dosis alta e ineficaz de CBD en una dosis ansiolítica. Este resultado sugiere que la activación de los receptores TRPV1 a altas concentraciones de CBD podría ser un mecanismo involucrado en sus curvas de dosis-respuesta en forma de campana.
Cabe mencionar, sin embargo, que las curvas de dosis-respuesta en forma de campana del CBD no están exclusivamente asociadas con el efecto ansiolítico de la droga. Estas se han descrito, por ejemplo, en depresión utilizando la prueba de nado forzado⁶ y la prueba de suspensión por la cola,³⁸ en el comportamiento compulsivo medido con la prueba de enterramiento de canicas,³⁹ en esquizofrenia utilizando la inhibición prepulso,⁴⁰ y en dolor.⁴¹ Además, se han observado en modelos de diabetes mellitus tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide y esclerosis múltiple.⁸ Es probable que diferentes mecanismos sean responsables de estos efectos.³⁷ Estos resultados indican que la dosis óptima de CBD podría depender de la condición tratada, lo que subraya la necesidad de probar diferentes dosis en estudios humanos y animales.
Las investigaciones de neuroimagen en humanos indican que la acción del CBD ocurre en áreas límbicas y paralímbicas del cerebro, conocidas por estar asociadas con la ansiedad. Estudios previos con tomografía computarizada por emisión de fotón único y resonancia magnética funcional han mostrado que los efectos ansiolíticos del CBD están asociados con la modulación de la actividad en la amígdala, el hipocampo, el giro parahipocampal y la corteza cingulada.²⁴,²⁵,²⁷ Además, estudios con modelos animales de ansiedad sugieren que la facilitación de la neurotransmisión mediada por los receptores de serotonina 5HT1A en áreas relacionadas con la defensa⁶,¹⁷,³⁷,⁴² podría ser un mecanismo principal responsable de los efectos ansiolíticos agudos del CBD. Sin embargo, la disminución del metabolismo/captación de anandamida por antagonistas del receptor CB1³⁹ o la facilitación de respuestas pro-neurogénicas mediadas por CB1⁴³ también podrían estar involucradas.
A pesar de los resultados, es necesario mencionar ciertas limitaciones. Este trabajo solo informa los efectos del CBD en los reportes subjetivos de ansiedad y no en los efectos fisiológicos, como los niveles de cortisol salival o las medidas del sistema nervioso autónomo. Determinar los efectos del CBD en las respuestas fisiológicas al estrés habría sido un complemento valioso para nuestros hallazgos. Dado que estudios previos han demostrado que las mujeres presentan un mayor efecto de activación en pruebas SPST,⁴⁴ decidimos incluir solo a hombres en el presente estudio y, por lo tanto, nuestros hallazgos no se pueden generalizar a las mujeres. Otro punto relevante es la similitud relativa de los efectos del CBD en todas las dosis, lo que sugiere que se necesita una muestra más grande para mejorar los datos estadísticos.
En conclusión, observamos nuevamente que dosis agudas únicas de CBD producen un patrón de respuesta de dosis en forma de U invertida en sujetos humanos sometidos a un modelo experimental de ansiedad. La estrecha ventana terapéutica del CBD dificulta el uso del fármaco en entornos clínicos antes de que ensayos clínicos crónicos y rigurosos de dosis-respuesta hayan establecido las dosis óptimas. Por lo tanto, determinar rangos de tratamiento adecuados para la ansiedad clínica (y cualquier otra condición médica para la cual el CBD pueda considerarse una opción de tratamiento) sigue siendo un desafío. Sin embargo, ensayos clínicos recientes bien diseñados con muestras grandes que involucran la administración crónica de CBD han demostrado que es posible establecer ventanas terapéuticas para este compuesto en diferentes condiciones.⁷ Asimismo, diferentes preparaciones (por ejemplo, inhaladas, parches o intravenosas) y combinaciones de cannabinoides pueden producirse en un intento por optimizar los efectos terapéuticos del CBD. Finalmente, se necesita más investigación para establecer los mecanismos precisos del CBD en diferentes trastornos y para evaluar si el monitoreo terapéutico de medicamentos podría ser útil para optimizar los resultados y la seguridad del CBD.
Divulgación
STI-Pharm (Brentwood, UK) proporcionó CBD sin costo. AWZ, FSG, RM y JAC son co-inventores de la patente “Compuestos de CBD fluorados, composiciones y usos” (Pub. no. WO/2014/108899). La Universidade de São Paulo (USP) ha licenciado la patente a Phytecs Pharm y tiene un acuerdo con Prati-Donaduzzi para desarrollar un producto farmacéutico con CBD sintético para tratar epilepsia, esquizofrenia, Parkinson y trastornos de ansiedad. JAC y JECH son asesores médicos de BSPG-Pharm. La agencia de financiación no tuvo participación en el diseño del estudio ni en la decisión de publicarlo. Los demás autores no reportan conflictos de interés.
Agradecimientos
AWZ, FSG y JAC son beneficiarios de becas del Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, Brasil). El estudio fue apoyado por subvenciones del CNPq y la Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). IML es beneficiario de una beca del CNPq. Agradecemos al Dr. Mateus Bergamaschi y a la Sra. Sandra Bernardo por su asistencia en la recolección de datos.
Notas al pie
Cómo citar este artículo: Linares IM, Zuardi AW, Pereira LC, Queiroz RH, Mechoulam R, Guimarães FS, et al. El cannabidiol presenta una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida en una prueba de discurso público simulado. Braz J Psychiatry. 2019;41:9-14. http://dx.doi.org/10.1590/1516-4446-2017-0015.
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Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6781714/#B23
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