1. Sistema endocannabinoide

El sistema endocannabinoide (ECS) desempeña un papel fundamental en la regulación de numerosas funciones biológicas, que abarcan el desarrollo neurológico, la cognición, el estado de ánimo, el sueño, el apetito y la recompensa [ 1 , 2 ]. Este artículo examina la compleja interacción entre el SEC y la arquitectura del sueño, profundizando en los mecanismos detrás de la modulación cannabinoide de los patrones de sueño y sus consecuencias en la práctica clínica. Es importante destacar que consolida los hallazgos de estudios preclínicos y clínicos, iluminando los efectos farmacológicos multifacéticos de los cannabinoides y cannabinomiméticos y su papel en la dirección de diversas vías fisiopatológicas implicadas en los trastornos del sueño. Además, enfatiza la necesidad de realizar investigaciones adicionales para establecer regímenes de dosificación óptimos, seguridad y eficacia a largo plazo en diversas poblaciones de pacientes. Al incorporar cannabinoides en estrategias de tratamiento integrales junto con la terapia cognitivo-conductual para el insomnio (TCC-I) y ajustes en el estilo de vida, este artículo aboga por un enfoque holístico para abordar la naturaleza multifacética de los trastornos del sueño, presentando así un camino prometedor para mejorar la calidad de vida. para millones en todo el mundo.

Históricamente, los seres humanos han utilizado Cannabis sativa por sus reconocidos efectos, que incluyen euforia, alivio del estrés, aumento del apetito y posible modulación de la ansiedad. El aislamiento de su componente activo, el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), tuvo lugar en 1964 [ 3 ]. Sin embargo, los componentes principales del SEC no se identificaron hasta principios de la década de 1990, cuando se reconoció ampliamente que el SEC se compone de receptores de cannabinoides (CBR), ligandos endógenos (como el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), la N-araquidoniletanolamina ( AEA o anandamida) y enzimas responsables de sintetizar y degradar el ECS [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]. La distribución generalizada del ECS tanto en ubicaciones centrales como periféricas sugiere su participación en diversas funciones fisiológicas humanas [ 9 ]. Las ECS se liberan “a demanda” a partir de precursores de fosfolípidos de membrana. Aunque la síntesis de AEA puede ser el resultado de diversas vías metabólicas, actualmente se considera que una N-acilfosfatidiletanolamina fosfolipasa D (NAPE-PLD) es la principal enzima responsable de la producción de AEA [ 10 ]. Al mismo tiempo, una fosfolipasa C distinta seguida de la actividad de la sn-1-diacilglicerol lipasa (DAGL) conduce a la síntesis de 2-AG [ 11 ]. La absorción celular desde el espacio extracelular al intracelular se atribuye a un supuesto ‘transportador de membrana endocannabinoide’ ( EMT)’ que probablemente adopte tanto AEA como 2-AG. Hay varias pruebas experimentales que respaldan la idea de que el transporte de AEA a través de membranas está mediado por proteínas [ 12 ]. Además de la proteína G, los receptores cannabinoides acoplados, como los subtipos tipo 1 (CB1-R) y tipo 2 (CB2-R), las otras redes de señalización extendidas “no canónicas” del ECS incluyen los receptores GPR55 y peroxisoma. receptor alfa activado por proliferador (PPARα), receptores cannabinoides inotrópicos (canales TRP), transportadores de proteínas (familia FABP) y otros derivados de ácidos grasos [ 10 , 13 ]. Tanto CB1R como CB2R son receptores acoplados a proteína G, que exhiben una amplia gama de funciones que incluyen la inhibición de la adenilil ciclasa y la entrada de calcio, la activación de canales de potasio y varias proteínas quinasas activadas por mitógenos, y el reclutamiento de β-arrestina [ 14 ].

La activación de los receptores CB1 y CB2 modula las vías intracelulares, influyendo en la actividad enzimática o la expresión génica [ 15 , 16 , 17 , 18 ]. Los receptores CB1, particularmente los neuronales, regulan la liberación de neurotransmisores, lo que afecta la transmisión sináptica [ 19 , 20 , 21 ] ya que, sintetizados a pedido en respuesta al aumento de calcio intracelular, contribuyen a la plasticidad a corto y largo plazo [ 22 ]. Históricamente, CB1R se asoció principalmente con la expresión en varias regiones del cerebro, como la corteza, el cerebelo, el hipocampo y los ganglios basales [ 23 ], mientras que CB2R se encontró predominantemente en las células inmunes. Sin embargo, estudios recientes han cuestionado esta clasificación, identificando nuevos sitios de unión de endocannabinoides en órganos periféricos a través de CB1R [ 14 , 24 ]. Debido a su amplia distribución en el sistema nervioso central, particularmente en las terminales presinápticas, donde modula la liberación del transmisor tras la activación, CB1R desempeña un papel crucial en la regulación de diversas funciones neurológicas, incluidas la memoria, la cognición, las emociones, el control motor, la alimentación, el sueño y percepción del dolor [ 14 ]

Además, ahora se reconoce que la AEA y el 2-AG no son las sustancias endógenas exclusivas responsables de activar el SEC. Se han descubierto varios compuestos bioactivos que comparten semejanzas estructurales, cada uno de ellos capaz de activar receptores cannabinoides. Estos incluyen N-aciletanolaminas (NAEs), como N-palmitoiletanolamida (PEA), N-oleoiletanolamida (OEA), N-estearoiletanolamida y N-linoleoiletanolamida, junto con mediadores lipídicos de la familia de los acilgliceroles, como 2-palmitoilglicerol (2-PG ) y 2-oleoilglicerol (2-OG) [ 25 ].

2. Endocannabinoides y sueño

Las investigaciones emergentes indican que el 2-AG desempeña un papel fundamental en la regulación de los patrones de sueño a través del ritmo circadiano. En particular, los estudios han revelado niveles elevados de 2-AG en adultos jóvenes sanos privados de sueño [ 26 ]. Además, Soni et al. (2017) demostraron la presencia de cannabinoides endógenos, particularmente 2-AG y AEA, dentro del tegmento laterodorsal colinérgico (LDT), que influyen en la actividad de la banda gamma cortical asociada con los estados de excitación, lo que sugiere un papel del 2-AG en la modulación de la excitación [ 27 ] .

Numerosas investigaciones in vivo han profundizado en el papel del 2-AG en la regulación del sueño. Por ejemplo, Pérez-Morales y colegas (2013, 2014) encontraron que la administración directa de 2-AG en el hipotálamo lateral de ratones aumentó la duración del sueño REM, mientras que la administración de un antagonista del receptor CB1 provocó efectos opuestos, lo que indica que el receptor CB1 La activación por 2-AG induce somnolencia [ 28 , 29 ]. Además, Pérez-Morales et al. (2012) descubrieron que la tetrahidrolipstatina, un inhibidor de la enzima DAGL que sintetiza 2-AG, reduce la actividad de las neuronas liberadoras de la hormona concentradora de melanina (MCH) en el hipotálamo, lo que resulta en una disminución del sueño REM y de la ingesta de alimentos [ 30 , 31 ]. . Esto sugiere que los receptores CB1 pueden regular el sueño modulando la actividad de las neuronas MCH, ubicadas predominantemente en el hipotálamo lateral, que está activo durante la etapa REM del sueño. Al igual que el 2-AG, los niveles de AEA también están influenciados por el ritmo circadiano. Vaughn y cols. (2010) encontraron que los niveles de AEA eran tres veces más altos inmediatamente después de despertarse en comparación con antes de dormir [ 32 ]. Amplios estudios in vivo han demostrado que la administración de AEA en ratas aumenta el sueño de ondas lentas (SWS) y el sueño de movimientos oculares no rápidos (NREM) al tiempo que inhibe la vigilia [ 33 , 34 ]. Se ha descubierto que las microinyecciones de AEA en ratas aumentan los niveles de adenosina en el prosencéfalo basal y, en consecuencia, aumentan el SWS [ 35 ]. Además, Dasilva et al. (2014) demostraron que la activación por AEA de los receptores CB1 en el tálamo induce oscilaciones tipo Δ características del sueño NREM profundo, posiblemente a través de una disminución de la retroalimentación cortical por parte del núcleo geniculado lateral dorsal. Los ratones knockout para FAAH mostraron un aumento de SWS junto con una concentración elevada de FAAH extracelular [ 36 ].

En 2016, Murillo-Rodríguez et al. investigaron los efectos de dos cannabinoides sintéticos, URB597 (inhibidor de FAAH) y VDM-11 (inhibidor del transportador de membrana de anandamida), en ratas privadas de sueño. La administración de VDM-11 provocó un rebote del sueño, mientras que URB597 mostró efectos opuestos. Además, la administración de VDM-11 promovió el sueño SWS y NREM mediante la activación del núcleo talámico paraventricular, el núcleo tegmental pedunculopontino y el área hipotalámica anterior [ 37 ]. Estos estudios sugieren colectivamente que la AEA es un modulador crucial del sueño a través de la activación del receptor CB1, donde una mayor concentración de AEA se asocia con una mayor duración del sueño.

3. Fitocannabinoides y cannabinomiméticos sintéticos

El término cannabinoides, o fitocannabinoides, comúnmente se refiere a aproximadamente 120 o más compuestos identificados en los tricomas del Cannabis sativa. Entre ellos, el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC o THC), el cannabidiol (CBD), el cannabicromeno (CBC) y el cannabigerol (CBG) son los más frecuentes. Los cannabinoides ejercen sus efectos dentro del cuerpo modulando múltiples objetivos simultáneamente. [ 38 ]. Por ejemplo, el Δ9-THC, el elemento del cannabis que altera la mente, funciona como un agonista parcial de los receptores cannabinoides CB1 y CB2, mientras que el CBD, el segundo fitocannabinoide más frecuente, muestra una afinidad limitada por los receptores CB1 o CB2, a pesar de tener la Misma fórmula molecular que Δ9-THC.

Como resultado, numerosos receptores no cannabinoides adicionales están involucrados, y en ocasiones actúan como los principales actores en el mecanismo de acción de los fitocannabinoides. [ 39 ]. Estos incluyen miembros de grandes receptores acoplados a proteína G (GPCR), como GPR55, GPR18, GPR3, GPR6 y GPR12. Además, se ha demostrado que los canales iónicos operados por ligando, los canales potenciales de receptores transitorios (TRP) y los receptores intracelulares como los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) están involucrados en los efectos biológicos de los cannabinoides [ 40 ].

Las complejas características farmacológicas de los fitocannabinoides aún se comprenden sólo parcialmente y siguen siendo un tema de interés en la búsqueda de tratamientos innovadores contra diversas dolencias humanas. Además de sus conocidos beneficios para aliviar los síntomas relacionados con la quimioterapia, los cannabinoides se utilizan cada vez más para tratar afecciones médicas como dolor crónico, cáncer, ansiedad, insomnio y epilepsia [ 41 ].

En última instancia, el diverso ámbito de los cannabinoides abarca numerosos compuestos sintéticos diseñados para emular la actividad del Δ9-THC y/o los endocannabinoides mediante la modulación directa de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 [ 42 ]. Esta categoría de moléculas abarca agonistas potentes sintéticos de CB1 como AM-1235, cloroetilamida-2′ araquidónica (ACEA), JWH-073 y metanandamida, así como agonistas potentes sintéticos de CB2 como JWH133, JWH015, HU-308 y AM1241. También forman parte de esta categoría agonistas mixtos de CB1/CB2 como WIN55,212-2, HU-210 y CP55,940, y antagonistas selectivos como Rimonabant/SR141716 y AM251 para CB1, así como SR144528 y AM630 para CB2. [ 43 ]. Además, los agentes cannabimiméticos incluyen activadores o inhibidores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y la monoacilglicerol lipasa (MAGL), las dos principales enzimas responsables de la degradación de AEA y 2-AG, así como agentes que modifican indirectamente la síntesis y el recambio de endocannabinoides. 44 ].

4. N-Aciletanolamidas

Las N-aciletanolamidas (NAE) constituyen otra clase de lípidos bioactivos estrechamente asociados con los endocannabinoides (eCB), aunque no interactúan con los receptores cannabinoides; por lo tanto, no se clasifican como BCE. Entre ellos destacan la OEA y la PEA. Tanto la OEA como la PEA se sintetizan mediante vías enzimáticas similares responsables de la síntesis de AEA. La OEA se somete principalmente a hidrólisis por FAAH, mientras que la PEA se metaboliza predominantemente por la amidasa ácida hidrolizante de N-aciletanolamina (NAAA) [ 45 , 46 ]. Las secciones siguientes profundizarán en estas moléculas y sus implicaciones para los patrones de sueño.

Las fluctuaciones diurnas en la síntesis de OEA y PEA parecen estar estrechamente reguladas en varias regiones del cerebro, incluidos el puente, el hipotálamo y el hipocampo. En particular, tanto la OEA como la PEA exhiben niveles máximos durante la fase oscura del ciclo, como se destaca en el estudio de Murillo-Rodríguez et al. (2006), lo que sugiere una posible implicación en la promoción de la vigilia [ 47 ]. Investigaciones posteriores han profundizado en la comprensión del impacto de la OEA sobre el sueño tras la administración hipotalámica sistémica o intralateral, como aclaran Soria-Gómez et al. (2010). Los hallazgos revelaron que la administración de OEA condujo a una reducción en la duración general del sueño, afectando particularmente al sueño REM, independientemente de la vía de administración. Además, la infusión de OEA en el hipotálamo lateral resultó en una disminución de la expresión de c-Fos dentro de esta región [ 48 ], aunque la modalidad precisa del neurotransmisor de estas células afectadas sigue sin explorarse.

De manera similar, la investigación sobre la PEA ha puesto de relieve su capacidad para mejorar la vigilia tras su administración en el hipotálamo lateral o el núcleo del rafe dorsal de ratas, como informaron Murillo-Rodríguez et al. (2011) [ 49 ]. Esta mejora se produjo a expensas de las etapas del sueño NREM y REM, lo que subraya aún más los efectos estimulantes de la PEA dentro del sistema nervioso central. Evidencia adicional que respalda el papel de la OEA en la promoción de la vigilia proviene de un estudio en el que participaron voluntarios sanos (rango de edad: 19 a 49 años, 12 mujeres y 8 hombres), donde los niveles de OEA aumentaron en el líquido cefalorraquídeo (LCR) después de 24 horas de privación del sueño. . Curiosamente, las mediciones de AEA se mantuvieron sin cambios durante este período [ 50 ]. Además, las investigaciones indican que los niveles plasmáticos de OEA están elevados en pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS), y estos niveles se correlacionan positivamente tanto con el índice de dificultad respiratoria como con el índice de masa corporal [ 51 ].

El impacto de la PEA en la modulación del ritmo sueño-vigilia es de considerable interés. La PEA, una amida de ácido graso endógena, ha atraído una gran atención debido a su papel potencial en la regulación de los patrones de sueño a través de interacciones complejas con el SEC y el receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-α). En particular, la PEA comparte un mecanismo con la oleamida con respecto a PPAR-α.

Dentro del SEC, la PEA ejerce acciones multifacéticas, incluida la mejora de la señalización mediada por anandamida, un regulador crucial de los ciclos de sueño-vigilia. Los estudios preclínicos que emplean modelos animales han proporcionado pruebas convincentes que respaldan la eficacia de la PEA para regular el sueño. Por ejemplo, Guida et al. (2015) demostraron que la suplementación con PEA inducía cambios microgliales asociados con una mayor migración y actividad fagocítica, lo que sugiere su potencial para modular los procesos neuroinflamatorios relacionados con las alteraciones del sueño [ 52 ]. Además, Keppel Hesselink y Hekker (2012) informaron mejoras en la calidad y duración del sueño después de la administración de PEA en modelos de dolor neuropático, lo que indica un potencial terapéutico más amplio para los trastornos del sueño [ 53 ]. La interacción entre PEA y PPAR-α subraya aún más su importancia en la regulación del sueño. PPAR-α emerge como un regulador clave del sueño y ejerce sus efectos a través de interacciones multifacéticas con diversas vías moleculares. Dentro del sistema nervioso central, PPAR-α se expresa abundantemente en regiones cerebrales clave implicadas en la regulación del sueño-vigilia, como el hipotálamo y los núcleos del tronco encefálico [ 54 ]. La activación de PPAR-α se ha asociado con alteraciones en la arquitectura del sueño, particularmente caracterizadas por mejoras en SWS y mejoras en la consolidación del sueño [ 55 ], esenciales para el funcionamiento fisiológico y cognitivo.

Además, la participación de PPAR-α se extiende a la regulación de los ritmos circadianos, influyendo en el momento y la duración de las fases del sueño. La investigación sugiere que PPAR-α puede interactuar con componentes centrales de la maquinaria del reloj circadiano, modulando la expresión de los genes del reloj y, por lo tanto, impactando el ciclo sueño-vigilia [ 56 ]. Además, la activación de PPAR-α se ha relacionado con la regulación del metabolismo energético, en particular el metabolismo de los lípidos, influyendo indirectamente en los patrones de sueño a través de vías de señalización metabólica [ 55 ]. Evangelista et al. (2018) dilucidaron las propiedades antiinflamatorias de la PEA mediadas por la activación de PPAR-α, lo que podría contribuir a su eficacia en el tratamiento de los trastornos del sueño asociados con la neuroinflamación [ 57 ]. Además, Rao et al. (2021) destacaron el papel de la PEA en la modulación del sueño a través de sus interacciones con PPAR-α, ofreciendo información sobre los mecanismos moleculares subyacentes a sus efectos sobre el sueño [ 58 ].

Los estudios clínicos han validado aún más el potencial terapéutico de la PEA en la medicina del sueño. Evangelista et al. (2018) realizaron ensayos clínicos que evaluaron la eficacia de la suplementación con PEA para mejorar los parámetros del sueño en pacientes con diversas afecciones patológicas [ 57 ]. Los resultados mostraron resultados prometedores, con mejoras significativas en la calidad y duración del sueño observadas en diferentes cohortes de pacientes. Estos hallazgos subrayan la relevancia traslacional de los estudios preclínicos, enfatizando la utilidad clínica potencial de la PEA en el manejo de los trastornos del sueño. La PEA se presenta como un agente terapéutico prometedor para la regulación del sueño, actuando a través de interacciones con el ECS y el PPAR-α. Los estudios preclínicos que utilizan modelos animales han proporcionado información valiosa sobre los mecanismos subyacentes a los efectos de la PEA sobre el sueño, mientras que los ensayos clínicos han demostrado su eficacia para mejorar los parámetros del sueño en seres humanos. La investigación continua sobre los mecanismos moleculares y las aplicaciones clínicas de la PEA es muy prometedora para el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas para los trastornos del sueño.

5. Investigación sobre cannabinoides y sueño

Si bien varios estudios han sugerido que la exposición crónica al THC y otros compuestos activadores de CB1 puede provocar ligeras mejoras en el sueño, metaanálisis recientes, como el realizado por Mucke et al. (2018), basándose en datos de Cochrane, han criticado la calidad de estos hallazgos [ 59 ]. Además, una revisión crítica de la literatura sobre ensayos clínicos realizada por Kuhathasan et al. (2019) enfatizaron la necesidad de realizar ensayos clínicos controlados a gran escala adicionales para determinar la eficacia de tales intervenciones [ 60 ]. Sin embargo, a pesar de estas preocupaciones metodológicas, un número significativo de consumidores de cannabis informan mejoras en la calidad del sueño como principal motivador para su consumo [ 61 ]. Además, un conjunto cada vez mayor de evidencia sugiere que el consumo de cannabis puede ofrecer beneficios terapéuticos a las personas que experimentan una mala calidad del sueño asociada con afecciones como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) [ 62 , 63 , 64 , 65 , 66 ] y el dolor [ 67 , 68 , 69 , 70 , 71 ].

Un estudio que involucró a 27 participantes sanos encontró que la administración aguda de una dosis de 300 mg de CBD no produjo ningún cambio significativo en la polisomnografía o las medidas subjetivas del sueño en comparación con un placebo [ 72 ]. En otro estudio cruzado, ocho personas fueron asignadas aleatoriamente a cuatro condiciones de tratamiento diferentes: Δ9-THC solo (en una dosis de 15 mg); una combinación de Δ9-THC (5 mg) con CBD (5 mg); una combinación de Δ9-THC (15 mg) con CBD (15 mg); y un placebo, administrado mediante un aerosol bucal [ 73 ].

Los resultados no indicaron alteraciones notables en la polisomnografía con ΔTHC solo; sin embargo, se observaron ligeras reducciones en la etapa N3 del sueño con las dosis combinadas de Δ9-THC y CBD. La investigación sobre intervenciones con cannabinoides para el trastorno de insomnio sigue siendo limitada. Un ensayo controlado aleatorio (ECA) inicial investigó los efectos de una dosis única de CBD en diferentes concentraciones (40, 80 y 160 mg) en comparación con placebo y nitrazepam (5 mg) en una pequeña muestra de personas con insomnio. En particular, este estudio empleó elementos individuales de una prueba de puntuación del sueño no validada. Curiosamente, se encontró que todas las dosis de CBD disminuyeron el recuerdo de los sueños, mientras que la dosis de 160 mg de CBD demostró un aumento notable en la duración subjetiva del sueño [ 74 ].

Realizada con un diseño preciso, una investigación más reciente ha examinado la seguridad y eficacia de ZTL-101, una mezcla cuidadosamente formulada de cannabinoides que comprende Δ9-THC 10 mg, CBN 1 mg y CBD 0,5 mg, en contraste con un placebo entre un cohorte de 23 personas que padecían un trastorno de insomnio crónico. Durante dos semanas, los participantes se autoadministraron ZTL-101 una hora antes de acostarse, con la opción de duplicar la dosis después de la cuarta noche (una decisión tomada por el 52 % de los participantes). Los resultados revelaron una mejora sustancial en la calidad subjetiva del sueño, con un notable aumento de puntos en el índice de gravedad del insomnio. Además, ZTL-101 demostró mejoras en la latencia de inicio del sueño autoinformada, el tiempo total de sueño, la calidad subjetiva del sueño y la sensación de rejuvenecimiento al despertar [ 75 ].

Además, las investigaciones emergentes sugieren que la nabilona, ​​un análogo sintético del THC, es prometedora para abordar las pesadillas en personas con trastorno de estrés postraumático. En particular, tanto un ensayo controlado aleatorio (ECA) como un estudio abierto han demostrado una reducción significativa en la frecuencia de las pesadillas con la administración de nabilona, ​​que oscila entre 0,5 mg/día y un máximo de 3 mg/día. Aproximadamente la mitad de los pacientes informaron efectos adversos leves, como sequedad de boca, dolor de cabeza y mareos. Sin embargo, es importante reconocer las limitaciones del estudio de Fraser et al. [ 76 ], como el pequeño tamaño de la muestra en el ECA y el diseño de etiqueta abierta.

Para reforzar estos hallazgos, se justifican más ensayos bien diseñados que involucren poblaciones clínicas más grandes y diversas, incluidas mujeres e individuos con trastornos de pesadillas no relacionados con traumas. Además, el seguimiento a más largo plazo es esencial para evaluar la eficacia sostenida y la seguridad del uso de nabilona. A pesar de los prometedores resultados iniciales con respecto a la eficacia de la nabilona para reducir las pesadillas relacionadas con el trastorno de estrés postraumático, persisten incertidumbres con respecto a la seguridad a largo plazo de los agonistas del receptor CB1 en esta población, particularmente considerando sus complejas comorbilidades y el mayor riesgo de abuso de sustancias [ 77 ].

El CBD y el THC constituyen los componentes principales de los extractos de cannabis, que se emplean cada vez más en aplicaciones clínicas para mitigar varias enfermedades neuropsiquiátricas. El CBD se ha destacado por sus propiedades antidepresivas y ansiolíticas [ 78 , 79 ], y la evidencia emergente sugiere su eficacia para abordar afecciones neuropsiquiátricas como el parkinsonismo [ 80 ], la epilepsia [ 81 ], el síndrome de Tourette [ 82 ], la esquizofrenia [ 83 ], trastorno de estrés postraumático [ 84 ] y trastorno del espectro autista [ 85 ]. Investigaciones recientes también insinúan los posibles beneficios terapéuticos del CBD en los trastornos del sueño, incluida la apnea obstructiva del sueño, la narcolepsia, el trastorno de conducta del sueño REM y las pesadillas relacionadas con el trastorno de estrés postraumático [ 86 , 87 , 88 ]. Aprobado en muchos países bajo la marca Epidiolex, el CBD se utiliza en el tratamiento del síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut, formas graves de epilepsia infantil que son resistentes a los tratamientos convencionales [ 89 , 90 ].

A pesar de la baja afinidad del CBD por los receptores CB1 y CB2 [ 91 ], interactúa con los receptores CB1 como un modulador alostérico negativo [ 92 ]. Estudios recientes [ 93 ] han indicado que el CBD funciona como un agonista inverso del receptor CB2, lo que podría dilucidar sus propiedades antiinflamatorias dada la expresión de los receptores CB2 en las células inmunes, y la inhibición probablemente conduzca a una reducción de la inflamación [ 94 ]. A diferencia del THC, el CBD carece de propiedades psicoactivas, lo que lo hace valioso para el tratamiento de diversos trastornos. El impacto del CBD en la regulación del sueño ha despertado interés: dosis bajas promueven el sueño y dosis altas inducen la sedación [ 73 ]. Este efecto puede surgir de la capacidad del CBD para reducir los niveles de cortisol mediante la regulación negativa del gen de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), fomentando así la sedación, ya que los corticosteroides mejoran la vigilia [ 95 ].

En 2021, Murillo-Rodríguez et al. descubrieron que las inyecciones crónicas de CBD (5 o 30 mg/kg) en ratones adolescentes aumentaban el estado de alerta, disminuían el sueño REM durante el período de luces encendidas y mejoraban el SWS al tiempo que disminuían la vigilia durante el período de luces apagadas. La expresión elevada de NeuN en el núcleo supraquiasmático (SCN) sugiere la participación del SCN en la modulación del sueño inducida por CBD [ 96 ]. Además, el CBD (75–300 mg) mejoró significativamente la satisfacción del sueño entre los pacientes con enfermedad de Parkinson en un ensayo clínico de fase II/III, doble ciego y controlado con placebo [ 97 ].

El THC actúa como el principal componente psicoactivo de la planta de cannabis y tiene una importante promesa terapéutica en diversos ámbitos médicos [ 98 ]. Además, se empleó con éxito un análogo sintético del THC, la nabilona, ​​para mitigar la emesis y las náuseas inducidas por la quimioterapia [ 99 ], y recientemente se descubrió que mejora los trastornos del sueño en personas con enfermedad de Parkinson [ 100 ]. A pesar de su impacto limitado sobre el sueño nocturno, la administración de THC se ha asociado con efectos adversos como aumento de la somnolencia, reducción de la latencia del inicio del sueño, fluctuaciones del estado de ánimo y deterioro cognitivo que persiste hasta el día siguiente [ 73 ]. Además, el discurso científico destaca el intrincado papel del THC en la modulación del ciclo sueño-vigilia, con estudios empíricos que aclaran su capacidad para facilitar el SWS y modular la duración del sueño REM junto con la actividad ocular asociada [ 101 , 102 ].

6. Comentarios y perspectivas futuras

Actualmente, un creciente conjunto de investigaciones subraya el papel integral del sistema endocannabinoide en la regulación del ciclo sueño-vigilia. Sin embargo, a pesar de este entendimiento, la aplicación clínica de terapias con cannabinoides o cannabinomiméticos para los trastornos del sueño carece de apoyo sustancial debido a los limitados estudios publicados y a los sesgos prevalentes en las investigaciones tanto clínicas como preclínicas. Para avanzar en nuestra comprensión, son imprescindibles esfuerzos científicos concertados para dilucidar los mecanismos a través de los cuales el sistema endocannabinoide afecta la fisiología del sueño y las propiedades farmacológicas de diversos agentes cannabinoides relacionados con la modulación del sueño. Más específicamente, si bien han surgido indicaciones terapéuticas prometedoras que justifican una mayor exploración, existe una necesidad apremiante de realizar investigaciones rigurosas sobre la seguridad y eficacia de las terapias con cannabinoides para los trastornos del sueño, destinadas también a determinar la dosis óptima en diversas poblaciones de pacientes. Además, hasta el momento, hay una notable ausencia de estudios publicados que examinen el impacto de los medicamentos a base de cannabis en el sueño entre personas diagnosticadas con trastorno de insomnio crónico confirmado por un médico. A medida que crece el interés de los consumidores por los productos de cannabis y las prescripciones legales se generalizan a nivel mundial, existe una necesidad apremiante de comprender de manera integral los efectos de estos medicamentos en los patrones de sueño y la funcionalidad diurna posterior antes de integrarlos en la práctica clínica estándar. Los estudios futuros deberían emplear evaluaciones validadas y priorizar los cannabinoides o cannabinomiméticos con perfiles de seguridad favorables y un potencial de abuso insignificante. En este contexto, si bien se ha demostrado que el CBD no induce dependencia, los investigadores deben garantizar la alta pureza del CBD utilizado en sus estudios y estar atentos a una posible contaminación con THC, aunque para superar este punto muerto, se pueden acelerar futuras investigaciones en ingeniería genética para crear cepas de la planta de cannabis con mayor contenido de CBD en comparación con la actual [ 103 ].

En este marco, la PEA, un compuesto completamente desprovisto de efectos tóxicos o riesgo de abuso, surge como un candidato convincente. Se ha demostrado que el consumo nocturno de PEA acelera el inicio del sueño y mejora el estado de alerta matutino, lo que sugiere su utilidad potencial en poblaciones que enfrentan dificultades para iniciar el sueño y despertares matutinos. Por lo tanto, las investigaciones futuras sobre la PEA y el sueño deberían concentrarse en este tipo de cohortes [ 58 ]. Las investigaciones futuras sobre la PEA deben tener como objetivo descubrir los intrincados mecanismos bioquímicos que vinculan la actividad de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) con los intrincados sistemas transmisores que gobiernan la arquitectura del sueño y la regulación del ritmo sueño-vigilia. Este esfuerzo adquiere particular relevancia dentro del ámbito de la acción de los fitocannabinoides, dada la evidencia convincente que indica su interacción con estos sitios nucleares fundamentales.

Además, también es relevante señalar que existe evidencia preliminar que sugiere que las propiedades terapéuticas del CBD y las N-aciletanolamidas también pueden involucrar mecanismos epigenéticos, incluida la metilación del ADN, modificaciones de histonas y regulación de la expresión de miARN [ 104 ]. Esto abre nuevas perspectivas para comprender los complejos mecanismos moleculares y celulares responsables de los efectos de estos compuestos en el sueño; por lo tanto, se necesita más investigación para delinear sus complejos perfiles farmacodinámicos. La evolución de la comprensión del papel del sistema endocannabinoide en la orquestación del ciclo sueño-vigilia, como se subraya en esta opinión de expertos, enfatiza la necesidad apremiante de continuar con la investigación. Aunque aún se encuentra en sus primeras etapas, la investigación sobre la intersección de los cannabinoides, las N-aciletanolamidas y el sueño presenta una rica vía de exploración. Para avanzar en este campo se requieren ensayos clínicos bien diseñados que incluyan tamaños de muestra sólidos y comparadores rigurosos (incluidos tanto placebo como tratamiento activo, cuando sea posible), junto con evaluaciones validadas que abarquen medidas de la función del día siguiente, como la cognición y el rendimiento de conducción.

Además, se vislumbran avances significativos en el diagnóstico y tratamiento de los trastornos del sueño. Los avances previstos incluyen un acceso simplificado a la polisomnografía y métodos optimizados para la puntuación del sueño, complementados con la integración de tecnologías de vanguardia como la inteligencia artificial y la telemedicina, todas las cuales son muy prometedoras para avanzar en el campo de la investigación de la fisiopatología del sueño.

En conclusión, dado que el insomnio es una condición incapacitante, la investigación se compromete a encontrar compuestos que se caractericen por una baja toxicidad junto con una alta eficacia. Los cannabinoides y las acetanolamidas han mostrado propiedades muy prometedoras. Por lo tanto, la incorporación de dichos compuestos en enfoques de tratamiento integrales junto con la TCC-I y los ajustes en el estilo de vida ofrece una estrategia holística para abordar la naturaleza multifacética de los trastornos del sueño [ 105 ].

Declaración de financiación

Esta investigación no recibió financiación externa.

Contribuciones de autor

Conceptualización, redacción: borrador original, redacción: revisión y edición, LSJ y MD Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Notas a pie de página

Referencias